Mats Wieffer grał w drużynach młodzieżowych RKSV NEO i FC Twente. W sezonie 2017-2018 rozegrał jeden mecz dla Jong FC Twente w Derde divisie zaterdag, w wygranym 1-3 wyjazdowym meczu z Odin '59 26 maja 2018 roku. Po występach w rezerwach, nadszedł czas na pierwszy zespół Tukkers. Zadebiutował dla FC Twente 30 października 2018 roku, w wygranym 4-2 pojedynku pucharowym z vv Noordwijk, wchodząc na boisko za Aitora Cantalapiedrę w 77. minucie. 

W 2020 roku Wieffer odszedł do Excelsioru na zasadzie wolnego transferu. W ciągu dwóch sezonów rozegrał 65 meczów ligowych w barwach klubu z Rotterdamu i w sezonie 2021-2022 awansował do Eredivisie, do czego osobiście bardzo się przyczynił. 23 czerwca 2022 roku podpisał czteroletni kontrakt z Feyenoordem. 

Wraz z rozpoczęciem drugiej połowy sezonu 2022-2023, stał się zawodnikiem podstawowej jedenastki, a kibice wybrali go najlepszym zawodnikiem w styczniu i w lutym. W kwietniu przedłużył kontrakt do połowy 2027 roku. 

Doskonała dyspozycja poskutkowała tym, że został powołany do reprezentacji Holandii. W niej zadebiutował 27 marca 2023 roku w wygranym 3:0 meczu z Gibraltarem. 

DEBIUT W FEYENOORDZIE: 08-09-2022